西奈山研究人员发现阿尔茨海默氏症基因如何损害血管

西奈山研究人员发现了如何 载脂蛋白4阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，会损害大脑血管并促进与神经退行性疾病相关的异常蛋白质的积累。已发表 细胞 和 干细胞该研究确定了疾病逆转的潜在机制，并展示了源自干细胞的人脑组织新平台如何加速机制发现和治疗开发。

阿尔茨海默病是一种进行性脑部疾病，会逐渐损害记忆、思维和行为。它影响了美国超过 700 万老年人。科学家们很早就知道，疾病期间，尤其是患有疾病的人的大脑血管会发生变化。 载脂蛋白4但主要机制仍不清楚。因此，脑损伤通常被视为阿尔茨海默病的下游影响，而不是积极促进疾病进展的过程。

在 细胞 在 9 月 24 日发表的一项研究中，西奈山研究人员结合现有数据集创建了人类脑血管的单细胞转录组图谱。这张组成和支持血管的细胞中基因活动的详细图谱使研究小组能够了解如何 载脂蛋白4 导致脑血管退化。

他们找到了 载脂蛋白4 周细胞（通常稳定小血管并帮助维持血脑屏障的细胞）变成疤痕状肌成纤维细胞样细胞。这种转变会促进血管纤维化并增加动脉周围的淀粉样蛋白沉积，从而产生损害循环并导致神经退行性变的条件。重要的是，阻断 TGF-β 信号传导（一种参与细胞通讯和组织重塑的途径）可以恢复周细胞覆盖并减少纤维化和血管淀粉样蛋白。研究小组在老年人身上复制了这一发现 载脂蛋白4 老鼠显示 载脂蛋白4– 与之相关的脑部退化可以通过治疗来逆转。

大脑血管损伤并不是阿尔茨海默病的唯一后期后果。这是一个活跃的生物过程，导致它 载脂蛋白4 可以退回。这些发现揭示了保护血管功能和限制淀粉样蛋白积累的新治疗靶点。”

乔尔·W·布兰查德博士， 通讯作者, 西奈山伊坎医学院神经学、干细胞生物学和再生医学副教授

“我们将展示它 载脂蛋白4 它将支持血管的细胞转变为疤痕细胞，从而导致淀粉样蛋白或异常蛋白质在大脑血管周围积聚。通过我们的实验，我们能够抑制这种蛋白质聚集过程，并揭示新的治疗选择和策略，以保护阿尔茨海默病高遗传风险人群的大脑回路。”第一作者、布兰查德西奈医学院神经科学博士生兼研究员 Braxton R. Schuldt 说。

该研究使用西奈山小组开发的、源自诱导多能干细胞的三维人脑组织miBrains来模拟人脑组织及其血管网络的基本特征。布兰查德的实验室结合了临床前模型、人类脑组织、转录组数据和 miBrains。每个系统都证实并扩展了其他系统的发现。这种方法使团队能够重现在人脑组织中观察到的病理性终末期血管事件，确定潜在机制，并快速测试潜在的治疗方法。

在 干细胞 该研究，布兰查德实验室使用 miBrains 进行调查 载脂蛋白4 有助于神经退行性疾病中异常蛋白质的积累。这种蛋白质积累是阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的标志，但研究它如何在活人大脑中发育是出了名的困难。 miBrain 为了解人脑复杂组织中这些原本无法访问的过程提供了一个窗口。

miBrains 包含人脑中发现的所有主要细胞类型，包括神经元、支持神经胶质细胞、髓鞘生成细胞和形成血管的细胞。像人脑一样，miBrains 传输 载脂蛋白4 积累较高水平的异常α-突触核蛋白，这是一种通常与路易体痴呆和帕金森病相关的蛋白质。尽管其具有广泛的临床重要性，但引起 α-突触核蛋白聚集的细胞机制仍知之甚少。

实验表明 载脂蛋白4 导致胆固醇在星形胶质细胞中积聚，支持在维持大脑健康方面发挥重要作用的细胞。这种过量的胆固醇会破坏星形胶质细胞的溶酶体处理系统，降低其分解α-突触核蛋白的能力。相反，蛋白质会积累并扩散到神经元，导致有害的蛋白质沉积。研究结果确定星形胶质细胞胆固醇代谢和溶酶体功能是阿尔茨海默病和帕金森病的有希望的治疗靶点。

miBrain 模型使研究人员能够在复杂的人类大脑组织中研究遗传风险因素（例如 载脂蛋白4 有助于与神经退行性疾病相关的有害蛋白质的积累。研究人员发现了一系列事件 载脂蛋白4 星形胶质细胞中的脂质积累、α-突触核蛋白的清除受损以及有毒蛋白质沉积，表明脂质代谢和细胞废物清除途径是潜在的治疗靶点。

“我们技术的一个关键进步是，我们可以冷冻保存具有预先定义的细胞组成和疾病相关因素的大脑，”西奈伊坎医学院神经科学、细胞生物学和再生医学助理教授、Mt. 干细胞 阅读“这种功能提高了复杂疾病模型的可重复性和可扩展性，并支持更多的药物开发和批准。”

“在西奈山，我们制造并冷冻保存患者的大脑，”布兰查德博士补充道。 “这使得可以对神经退行性疾病如何发展以及个体对治疗的反应进行个性化研究。通过更早、更有效地测试潜在的治疗方法，miBrain 平台可以弥合实验室发现和治疗多种疾病之间的差距。”