遗传系统将疤痕细胞转化为神经元以恢复脊髓损伤后的运动

如果脊髓损伤后产生疤痕的细胞可以成为修复过程的一部分怎么办？研究人员开发了一种遗传系统，可以将某些干细胞转化为神经元，从而改善脊髓损伤的小鼠和大鼠的运动能力。

由基础科学研究所记忆和神经胶质学中心主任和延世大学医学院 H.A Yoon 教授领导的合作研究小组开发了 TRANsCre-DIONE，旨在选择性地将反应性星形胶质细胞转化为损伤部位的神经元。这些发现表明脊髓修复的潜在新方向，尽管该方法尚未在人体中进行治疗测试。

使用干细胞作为新神经元的来源

脊髓损伤会损害在大脑和身体之间传递信号的神经元。由于这些神经元的再生能力有限，损伤可能会导致运动和感觉永久性丧失。

受伤后，称为星形胶质细胞的支持细胞变得活跃，并有助于在受损组织周围形成神经胶质疤痕。这种疤痕可以保护附近的组织并遏制损伤，但一些反应性星形胶质细胞也会造成使神经修复更加困难的环境。挑战在于细胞可以重复使用而不影响执行重要或保护功能的星形胶质细胞。

以前将星形胶质细胞转化为神经元的方法通常依赖于与 GFAP 蛋白相关的遗传信号。但 GFAP 也存在于正常星形胶质细胞和一些神经祖细胞中。当星形胶质细胞转变为神经元时，其活性也可能会降低，从而可能停止转变过程。

TRANsCre-DIONE 通过在两个分子区室之间切换来解决这个问题。在小鼠中，该系统使用与 GFAP 和 Lcn2（一种与炎症相关的蛋白质）相关的遗传调控元件。两个信号必须在同一细胞中激活才能激活 Neurog2（一种促进神经元发育的基因）。当细胞改变身份时，一个单独的调节元件会维持 Neurog2 的表达。

这种设计旨在提高靶向性，同时即使在细胞失去其原始星形胶质细胞特征后也允许重编程过程继续进行。

转化的神经元帮助动物恢复运动

研究人员在小鼠和大鼠受伤两周后将 TRANsCre-DIONE 递送到脊髓损伤部位附近。在经过处理的小鼠脊髓中，87% 的标记细胞表达神经元标记。转化细胞还表达与运动神经元相关的标记物，包括 Isl1 和 ChAT。

电记录显示，新的神经元可以产生神经冲动并接收来自其他神经元的信号——这证明它们已经获得了神经元的功能特性。

接受治疗的动物的活动能力显着改善。受伤八周后，接受重编程治疗的小鼠在九分运动量表上得分为 3.88，而对照组的平均得分不到 1。接受治疗的大鼠还表现出比对照组更好的运动表现。

研究小组随后测试了新的神经元是否有助于这种改善。他们使用化学遗传学技术暂时停止治疗小鼠中转化神经元的活动。当神经元被关闭时，动物失去了一些运动功能。这表明新生成的神经元在再生中发挥着积极作用。

HA Yoon教授表示：“TRANsCre-DIONE展示了从根本上恢复神经回路的可能性，并提供了一种克服当前脊髓损伤治疗局限性的方法。如果成功转化为临床，这种方法可以帮助治疗脊髓损伤，从保留残余功能到主动神经再生。”

研究人员还观察到星形胶质细胞的反应标记物减少，受损脊髓组织的结构改善。附近细胞的变化表明，重编程可以帮助创造更有利的修复条件，尽管这些效应背后的机制仍有待确定。

神经元的身份取决于周围组织

研究还发现，相同的重编程因子 Neurog2 根据其转移位置的不同，会导致不同的神经元特征。

在小鼠纹状体（参与运动的大脑区域）中，62% 的标记细胞表达神经元标记。大多数这些新生成的神经元都表达 GABA，这是该区域主要神经元类型使用的一种信号分子。相反，在受伤的脊髓中，转化的细胞表达与运动神经元相关的标记。

研究人员还在食蟹猴的大脑中测试了 TRANsCre-DIONE 的改编版本。由于损伤相关信号在物种之间存在差异，因此灵长类系统将 GFAP 与 iNOS 而不是 Lcn2 共定位。在对照组中，93.13%的标记细胞表达星形胶质细胞标记物GFAP，表明星形胶质细胞在实验条件下优先靶向。在 Neurog2 表达后，标记的细胞表现出神经元标记物表达增加和星形胶质细胞标记物表达减少，支持非人灵长类动物中神经元重编程的可能性。

注：灵长类实验是在大脑上进行的；它尚未经过脊柱修复和运动康复测试。

TRANsCre-DIONE 不仅可用于治疗脊髓损伤，还可用于治疗多种神经系统疾病，包括肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、帕金森病和中风。正如星形胶质细胞可以转化为神经元一样，我们希望这项技术能够走向实际应用，有一天帮助脊髓损伤的人重新站起来。”

C. Justin Lee，基础科学研究所记忆与胶质学研究中心主任

由于 TRANsCre-DIONE 作用于组织中已有的细胞，因此不需要移植外部产生的细胞。然而，在考虑临床应用之前，还需要进一步研究来确定其长期安全性、靶向准确性以及对神经回路的影响。

这项名为“TRANsCre-DIONE 将反应性星形胶质细胞转化为功能性运动神经元”的研究已在线发表。 实验和分子医学 2026 年 9 月 11 日。