USP15 酶正在成为治疗卵巢癌的潜在靶点

卵巢癌通常在扩散到身体其他部位后才被诊断出来，此时五年生存率低于 30%。标准治疗会对健康细胞和癌细胞造成严重损害，这使治疗更加复杂。但是，如果卵巢癌治疗可以专门针对癌细胞并减少对身体其他部位的损害呢？马里兰大学巴尔的摩分校 (UMBC) 的 Achut Padmanabhan 实验室的新研究为新抗癌药物的潜在分子靶点带来了希望：一种名为 USP15 的酶，卵巢癌细胞比正常细胞更依赖这种酶。

生物科学候选人。学生 Ayokunnum“Ayo”Ogunsanya 领导了这项工作，其中涉及细胞和小鼠实验。结果表明，降低USP15的水平会产生一系列效应，使其成为新疗法的关键目标：它减缓癌细胞的生长，在分裂过程中破坏癌细胞的染色体（导致DNA损伤和细胞死亡），降低细胞迁移和侵入其他组织的能力，并使它们对常规药物更加敏感。研究结果发表于 9 月 17 日《肿瘤分子治疗》杂志上。

偶然发现

与大多数科学一样，这一发现源于偶然。作为贝勒医学院的博士后研究员，Padmanabhan 研究蛋白质 p53，其正常形式有助于预防肿瘤形成。编码 p53 的基因突变发生在几乎所有最常见和致命的卵巢癌病例中，并且在多种癌症类型中都很常见。

帕德马纳布汉说：“通常情况下，你认为这种突变会破坏肿瘤抑制因子的功能。”这相当于关闭了人体对癌症进展的自然刹车。但实际上情况更糟，他解释道。卵巢癌中三分之二的 p53 突变将其制动功能转变为粘附加速器：突变的 p53 会促进癌症进展，而且它在细胞中的粘附时间也比正常情况长得多。

在进一步的研究中，Padmanabhan 发现 USP15 酶可以稳定 p53 的特定突变体，从而扩大其对癌症进展的影响。 USP15 的功能揭示了原因：它去除了蛋白质上标记其降解的小分子“标签”。因此，当周围存在大量突变蛋白时，被标记为要破坏的突变蛋白就会减少。当 Padmanabhan 于 2019 年返回 UMBC 担任助理教授时，他决定如何在 USP15 中发挥更广泛的作用。

Ogunsanya 于 2021 年加入 Padmanabhan 的实验室，他的博士研究重点是研究 USP15 在卵巢癌中的作用。 “我对这些发现感到非常兴奋，因为它们为 USP15 如何促进卵巢癌进展提供了新的见解，”她说。

强化故事

重要的是，减少 USP15 使癌细胞更容易受到最常见的卵巢癌药物卡铂和紫杉醇以及阿霉素（一种用于治疗多种癌症的毒性特别大的药物）的影响。由于 USP15 的可用性较低，这些药物的较低剂量可能会以较低的毒性达到相同的治疗效果。

然而，得出结论并不总是那么容易。 “我们最初的一些发现并不符合我们的预期，因此我们重复了实验并从不同的角度解决了问题，”奥贡萨尼亚说。 “额外的实验强化了这个故事，并使研究结果更有信心。”

例如，在 USP15 减少的情况下，通常跟踪细胞生长（癌症进展指标）的分子会上升而不是下降。经过进一步调查，研究小组发现了另一种与细胞分裂相关的分子下降了。这种组合表明，在 USP15 减少的情况下，癌细胞仍然会生长，但难以成功分裂。这使他们发现癌细胞在细胞分裂过程中无法正确分离其复制的染色体。

鼓励进一步研究

展望未来，Padmanabhan 的团队希望进一步阐明 USP15 的基本功能，为药物开发奠定基础。例如，他们想了解是什么控制着癌细胞中的 USP15 水平，以及抑制该酶是否也可以改变肿瘤的直接环境。

即使有了这些数据，仍然需要确定如何降低人类患者的 USP15 水平。 Padmanabhan 指出，好消息是实验室测试中用于抑制 USP15 的分子已经存在，并且可能成为开发人类药物的起点。

Padmanabhan 说：“希望像我们这样的工作能够鼓励制药公司和其他研究小组开发可临床转化的 USP15 抑制剂，这证明了 USP15 作为抗癌治疗靶点的潜力。”