礼来公司临床生物标志物和诊断高级副总裁 Nino Sireci（医学博士、理学硕士）与临床执行编辑 Abby Proch 之间的对话
基于血液的生物标志物，特别是 P-tau217，可以通过将测试从专门且昂贵的程序转移到更快、更便宜的抽血来彻底改变阿尔茨海默病的诊断。
在本次问答中，医学博士、理学硕士 Lilly Nino Sireci 讨论了早期阿尔茨海默病诊断的现状，以及礼来与罗氏诊断公司合作开发基于血液的生物标志物测试的工作，该测试将有助于检测和排除阿尔茨海默病的病理。 Sireci 还针对 ANCHOR-AD 和 TEACH-AD 试验，这两项现实世界的证据研究旨在更好地理解 P-tau 随时间升高的含义，以及如何指导临床医生如何在初级和二级护理环境中根据血液检测结果采取行动。
临床回顾：目前阿尔茨海默病的诊断现状如何？
尼诺·西雷齐： 阿尔茨海默病的诊断领域发展迅速。当我在医学院时，你根据症状诊断阿尔茨海默病。然后真正的诊断发生在检查过程中。 2000 年代初，我们开始开发 PET 示踪剂，目前可用于检测大脑中的淀粉样蛋白和 tau 沉积物。我们第一次能够真正看到体内的病理学。这使我们能够从基于症状学和临床特征的粗略诊断转向影像学方法，这很好，但由于示踪剂的存在，这种方法昂贵、耗时，并且可能具有侵入性。
现在，10 或 15 年后，我们正在研究血液中的蛋白质生物标志物。我们开始专门寻找淀粉样蛋白和不同版本的淀粉样蛋白，然后很快转向磷酸化 tau 蛋白。现在该领域正朝着磷酸化 tau217 或 P-tau217 方向发展。当我们开始将这些血液生物标志物介绍给合适的患者时，他们将更容易获得诊断和治疗或潜在的治疗。事实上，FDA 现已批准两项 P-tau217 血液检测用于诊断 AD 病理。
P-tau217 血液检测的竞争格局如何？
礼来公司参与了针对这些蛋白质的抗体的早期开发，但我们并不孤单。礼来公司在这里所做的贡献是生态系统的一部分。我必须说，我们正在与罗氏诊断公司一起开发诊断方法。
目前，有两项 FDA 批准的 P-tau217 测试，分别来自 Fujirebio 和 Roche Diagnostics。我们还知道，其他供应商正在该领域开发 FDA 授权的 P-tau217 检测方法，用于早期症状和认知障碍患者群体。我还要补充一点，FDA 还授权其他针对不同类型 P-tau 的检测。
P-tau217 的决定因素是什么 分开了？
其在等离子体中的性能特点。我们讨论使用生物标志物的两种情况：经验法则和经验法则。如果您的生物标志物呈阳性，我们可以说您患有这种疾病吗？这就是规则。如果您的该生物标志物呈阴性，我们可以确定您没有患有这种疾病吗？这是一个例外。这种置信度通常通过该生物标志物的阳性和阴性预测值来衡量，以识别 AD 病理。 P-tau217 能够同时完成这两项任务，但这些都不是独立的测试。医生应将其与其他临床评估结合使用。
一般来说，血液生物标记物的优点是您可以在体检时抽取它。你已经65岁了，你有早期认知症状，也许这不是正常的衰老。该血液测试加快了诊断过程。
理论上，当这些生物标记物被大规模使用时，它们应该可以减少在病程中诊断和识别患者的时间。
关注P-tau217的ANCHOR-AD循证研究 诊断，什么类型的患者资料最适合您的入组策略？
ANCHOR-AD 研究旨在填补与最初认知受损但 P-tau 水平升高的患者自然病史相关的证据空白。我们问“随着时间的推移，他们会发生什么？”除了长期随访之外，该试验的价值还在于它是在各种患者类型和种族中进行的。它旨在回答有关 P-tau 水平升高以及不同测试中不同值意味着什么的许多非常基本的问题。
P-tau217最有趣或者最有趣的是什么？ 测试？
事实上，科学在药物开发方面的发展速度比在诊断方面的发展速度更快，这并不奇怪。我们玩追赶游戏。最重要的是，临床实践与药物发现和开发相去甚远。我们有淀粉样蛋白靶向疗法，我们有抗炎疗法，我们有血管疗法，我们有我们使用的各种方法。我们有针对这种病理学的抗体途径，但诊断有些延迟。因此，我们现在正处于诊断即将到来的时刻，而且发生得非常快。
我非常接近礼来公司的 TEACH-AD 研究，该研究旨在研究这种 P-tau 生物标志物在初级和二级护理患者中的使用情况，这些患者有认知能力下降的主观主诉。患者刚刚开始注意到有些东西有点不对劲，这可能不是正常的衰老。他们的医生要求进行测试并得到结果，我们看看他们下一步会做什么。这是关键。
也许仅仅进行血液测试就会提醒医生进行认知评估。如果我们给医生做一个测试，然后他们给病人做测试，他们会用答案做什么？
我们还有一个漂亮的控制臂，但它不知道它们是控制臂。它们是通过医疗记录进行计算机模拟的。那么，当医生使用这项测试时，与没有进行这项测试的患者相比，他们对有主观认知问题的患者做了什么？这对于回答以下问题有很大帮助：是否值得在如此早期的环境中使用此测试？
在临床医生和卫生系统充分准备好根据结果采取行动之前引入基于血液的生物标志物检测有哪些风险？
最大的危险在于，测试结果可以被孤立地解释，没有临床背景、咨询和随访来帮助患者理解它的含义和含义。基于血液的生物标志物应纳入合理的护理途径，包括适当的验证性测试、转诊选择以及在需要时对患者和护理伙伴的支持。
如果 TEACH-AD 显示 P-tau217 测试可以改变提供者的行为，那么它会是什么样子？
提供者行为的变化似乎表明，医生正在使用 P-tau217 血液检测作为一种实用的非侵入性工具，以便更快地与有症状的患者进行对话和转诊，并在疾病进展过程中识别疾病，此时干预、规划和护理协调可以产生更大的影响。
因此，如果提供者的行为以这种方式得到改善，那么如何使测试的使用成为此类患者的护理标准呢？您如何将其纳入提供商决策中？
随着 P-tau217 血液检测获得更广泛的临床认可和接受，将这些进步转化为日常临床实践以检测早期症状性阿尔茨海默病非常重要。需要更多的教育、更早的筛查以及加强医疗保健系统内的合作来改善这些患者的治疗结果。
关于专家：
Anthony “Nino” Sirezzi 医学博士是礼来公司临床生物标志物和诊断开发高级副总裁。他是一名经过委员会认证的临床病理学家和执业分子病理学家。在加入 Loxo@Lilly 之前，他曾担任哥伦比亚大学病理学和细胞生物学助理教授以及哥伦比亚医学中心个性化基因组医学实验室医学主任。
他在分子病理学协会 (AMP) 战略委员会任职，此前曾担任经济事务委员会、美国病理学家学会 (CAP) 病理编码核心小组和美国医学会 (AMA) 分子病理学咨询小组的新代码和定价副主席。
Siretsi 博士在纽约大学获得化学学士学位，在约翰霍普金斯大学医学院获得医学博士学位，在哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院获得生物统计学硕士学位。他在纽约长老会哥伦比亚医院完成了临床病理学住院医师实习并担任首席住院医师。
