科学家观察到人类痴呆蛋白像朊病毒一样通过小鼠大脑传播

朊病毒是大自然最残酷的把戏之一。

蛋白质是氨基酸链，必须以特定方式折叠——这个过程并不总是按预期进行。您的身体非常擅长纠正这些错误 – 但经常会发现朊病毒。

它不仅仅是一种弯曲且无活性的蛋白质。这是愤怒的一种形式，它会分享愤怒如何到达那里的指示，同时抵制身体的清洁机制。当这些指令通过大脑传播时，结果是快速、渐进的退化并最终死亡。

多年来，科学家们注意到朊病毒疾病与许多神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病和皮质基底节变性（CBD））之间存在着令人毛骨悚然的相似之处。

两者都涉及分子错误折叠，并且越来越多的证据表明，与朊病毒一样，与这些疾病相关的错误折叠蛋白质可能会导致其他蛋白质的错误折叠和聚集，从而使病理学在大脑中传播。

但这个难题缺少一个重要的部分。

目前还没有直接证据表明与阿尔茨海默氏症等疾病有关的错误折叠蛋白质已经转向其可怕的结构蓝图。

现在，由英国 MRC 分子生物学实验室的结构生物学家 Sjors Scheres 和神经科学家 Michel Goedert 领导的研究人员发现了它。

他们将阿尔茨海默病患者的人类 tau 蛋白和 CBD 注射到小鼠体内，发现小鼠的 tau 蛋白复制了引入的错误。

蛋白质的形状对其发挥功能的能力很重要。这有点像汽车中的齿轮 – 如果齿轮损坏，它可能无法正确安装或变成汽车。

朊病毒的特别阴险之处在于，它们不仅仅是松动的牙齿，它们是松动的牙齿，会将细菌传播到其他牙齿，然后传播到其他牙齿，这是一种连锁反应，通过健康组织传播，导致功能障碍。

这个过程被称为图案化播种，不同的错误折叠图案可能表现不同，从而产生科学家所说的菌株——与不同形式的疾病相关的独特蛋白质结构。

Tau 通常不是一个坏演员。它是一种富含于神经元中的蛋白质，充当结构壁，促进营养物质的运输，并有助于将短期记忆转化为长期记忆。

但有时会出错。在 20 多种神经退行性疾病（统称为 tau蛋白病）中，蛋白质聚集成异常链。

正如不同的朊病毒株与不同的朊病毒疾病（例如牛海绵状脑病和克雅氏病）相关一样，这些链的折叠方式也不尽相同。

不同的 tau 蛋白病与不同的 tau 蛋白缺陷相关。例如，阿尔茨海默病有特定的结构，而 CBD 有另一个结构。

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此前的实验表明，异常的 tau 蛋白会导致健康的大脑损伤，而从患有各种 tau 蛋白病的人体内提取的异常 tau 蛋白也会对动物的大脑造成不同类型的损伤。

它绝对是类似朊病毒的。但研究人员仍然不知道新错误折叠的 tau 蛋白是否真的复制了启动链式反应的现有 tau 蛋白的分子结构，或者这种独特的结构是否可以解释疾病的不同形式。

这就是谢雷斯和他的同事们想知道的。

他们将死于阿尔茨海默病（CBD）的人慷慨捐赠给研究的错误折叠脑组织注射到活体野生型小鼠的大脑中。

这种区别很重要，因为 tau 病理学研究经常使用基因工程小鼠来表达人类 tau 或以其他方式促进疾病建模。这些小鼠有一只正常的小鼠。

然后，他们在几个月的时间里仔细照顾、观察和测试这些小鼠。

一周之内，小鼠大脑中就不再检测到人类 tau 蛋白。

但在接下来的几周和几个月里，老鼠自己的巢穴倒塌了。在阿尔茨海默氏症组和 CBD 组中，这种情况并没有发生同样的情况。

在患有阿尔茨海默病的小鼠中，错误折叠的 tau 蛋白仅在神经元中积累。

在那些给予 CBD tau 的人中，它支持神经元和神经胶质细胞，形成类似于 CBD 患者大脑结构的结构。

接下来，研究人员使用冷冻电子显微镜在原子尺度上观察了错误折叠的小鼠，以了解与人类亲本蛋白质相比，这些蛋白质是如何折叠的。

两者的相似度是惊人的。

在注射阿尔茨海默病 tau 的小鼠中，小鼠 tau 蛋白折叠成与人类阿尔茨海默病相同的结构。在注射 CBD tau 的小鼠中，小鼠 tau 反而符合人类 CBD 中看到的结构。

最初的人类tau蛋白早已消失，但它的遗产却留在了错误的老鼠的每一口中。

不同的分子结构与不同的病理模式相关——阿尔茨海默病层仅含有神经元，而 CBD 层则具有神经元和神经胶质内含物的特征性混合物。

令人惊讶的是，尽管积累了这些异常结构，小鼠却看起来很健康。

目前尚不清楚它们是否活得不够长而无法出现症状，是否积累的异常 tau 蛋白太少而导致出现症状，或者缺陷 tau 蛋白的传播及其最终造成的损害是否是疾病的不同阶段。

同样重要的是要注意，这并不意味着所讨论的 tau蛋白病与朊病毒疾病直接相似。后者的一个重要特征是它们具有传染性。目前尚不清楚阿尔茨海默病和 CBD 等 Tau蛋白病是否会在人与人之间自然传播。

研究人员现在想要剖析 tau 种子如何被细胞吸收、转化为其他 tau 蛋白并在大脑中传播背后的分子过程。

他们的结果表明，简单的小鼠可以为这项任务提供强大的模型。

通过确定驱动这一过程的因素，研究人员希望更好地了解不同的 tau 蛋白菌株如何导致特定的疾病模式，这些知识最终将带来诊断和治疗这些疾病的新方法。

该研究发表于 自然。