在癌症诊断前数年收集的档案血液样本为研究人员提供了一个难得的机会来研究循环DNA中的分子变化是否早在疾病被临床诊断之前就发生了。
研究：诊断前血浆中的游离 DNA 揭示了临床诊断前八年的前列腺癌和乳腺癌早期风险标记
该杂志的最新研究 细胞基因组学 显示脱氧核糖核酸不存在于细胞基因组中（游离DNA) 甲基化模式可以帮助在诊断前几年对癌症风险进行分层，对前列腺癌的预测价值比对乳腺癌的预测价值更强。特别是，沉默子甲基化可以在临床诊断前长达八年预测前列腺癌风险，而丰胸信号则因疾病的亚型和阶段而异。
那些被归类为高风险的人在随访期间前列腺癌的诊断率高出 3.55 倍，而相应的乳腺癌诊断率则高出 2.3 倍。然而，乳腺癌的结果是不确定的，并且没有达到统计显着性的传统阈值，这表明血浆 cfDNA 甲基化可能具有对癌症风险进行分层的潜力。
癌症的早期诊断可以促进及时治疗并改善患者的治疗结果和生活质量。早期癌症比可以扩散到其他组织和器官的晚期癌症相对更容易治疗。在临床诊断之前识别癌症高风险个体的策略可能有助于早期评估和干预。
关于学习
在这项研究中，研究人员调查了调节器是否 游离DNA 乳腺癌和前列腺癌风险的甲基化信号可以在临床诊断前数年检测到。他们分析了 491 个血浆样本，并使用机器学习来评估甲基化信号。样本是从后来患癌症的参与者身上收集的，时间为诊断前两周至九年。总共有 171 个样本取自后来患乳腺癌的个体，93 个样本取自后来患前列腺癌的个体，227 个样本取自无癌症对照者。
为了进行分析，该团队使用了安大略省健康研究（职业健康与安全）来自加拿大癌症登记处健康记录中 40,000 多人的数据。这包括确定研究开始时未患癌症但后来患上癌症的参与者，并选择性别、年龄、样本周期、生活方式以及饮酒和吸烟等健康因素相匹配的对照。
研究人员出来了 游离DNA 免疫沉淀序列（cfMeDIP-seq）来研究甲基化组。排除免疫沉淀效率低或文库复杂度低的样品后，差异甲基化区域（DMR）进行了跨基因组区域的富集评估。
该团队使用发现集训练了逻辑回归模型，其中包括 70% 年龄匹配的无癌症参与者以及研究开始后五年内诊断出癌症的参与者。他们检查了是否 游离DNA 甲基化标记物可以区分后来患乳腺癌或前列腺癌的个体，包括那些在初次诊断后九年内确诊的个体。
为了进行一般评估，研究人员调查了 游离DNA 包含前列腺癌、头颈鳞状细胞癌的外部数据集中的甲基化谱（头颈部鳞癌）、非癌症对照者和来自安大略省范围内的靶向癌症核酸评估的晚期乳腺癌参与者（辛烷值） 读。他们比较了初步诊断 游离DNA DMR 与基因组学 脱氧核糖核酸 (基因组DNA）来自前列腺的数据（n = 502）和胸部（n =846）癌组织、癌旁正常组织和外周血白细胞（PBL）。
结果
前列腺癌诊断时的中位年龄为 66 岁，乳腺癌诊断时的中位年龄为 60 岁。 I期和II期肿瘤分别占病例的28%和52%，Gleason评分6和7分分别占32%和52%。在乳腺癌组中，I期肿瘤占病例的68%。
在 DMR 通常映射到调控区域和重复序列。 38% 到 51% 之间存在重叠的增强子、启动子或沉默子，而 61% 到 86% 则出现在重复序列中。在这些 DMR, 脱氧核糖核酸 甲基化模式与癌症组织和免疫细胞中观察到的相似。特别是，该小组发现涉及肿瘤坏死因子α的炎症途径显着丰富（肿瘤坏死因子-α) 和白细胞介素-2 (白细胞介素2)-信号转导子和转录激活子 5 (统计5) 信令 游离DNA 来自两个癌症组。
在 游离DNA DMR 在患有前列腺癌的参与者中，观察到雷帕霉素的机制靶标有所丰富（米托）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）、克尔斯滕大鼠肉瘤病毒（克拉斯) 和 p53 信号通路。在 游离DNA DMR 患有乳腺癌的参与者显示出 p53 富集， 脱氧核糖核酸 缺氧的修复和途径。
甲基化信号 游离DNA 沉默区域可以对未来前列腺癌的风险进行分层，并且在调整年龄、饮酒量和家族史后，高风险个体的风险增加了 3.55 倍。虽然增强子高甲基化可以预测早期乳腺癌，但这些变化可以强烈地区分晚期疾病。在一组测试中，高风险组患乳腺癌的风险估计是低风险组的 2.3 倍，但该估计并不精确，并且未达到统计显着性的标准阈值。
血浆测试前 游离DNA DMR 显示出不同的甲基一致性 CPG 与大块癌组织中的位点相比 PBL然而，在相应的正常组织中也发现了许多信号，并且可能反映了起源组织或免疫细胞的生物学特性。前列腺特征还可以区分已确定的局部疾病和转移性疾病，而乳腺特征可以区分晚期乳腺癌。使用 职业健康与安全根据 0.15 和 0.40 的衍生系，前列腺癌和乳腺癌高风险组的八年癌症发病率分别为 11.3% 和 6.2%，而每个低风险组的八年癌症发病率分别为 1.8%。
对于乳腺癌的预诊断，已经实现了加强分类 AUROCs 在发现集中为 0.62，在测试集中为 0.58。对于晚期乳腺癌， 爱沃洛克 与病例相比为0.87 职业健康与安全 没有乳腺癌的对照为 0.94，与外部乳腺癌样本相比为 0.94。对于前列腺癌的预诊断，基于前 100 名的生物标志物 游离DNA 消音器 DMR 获得了 AUROCs 发现集中为 0.78，测试集中为 0.73。
作者指出了一些局限性，包括罕见癌症亚组的样本量较小、对照组的随访结果存在差异，以及缺乏独立的外部队列来前瞻性验证风险模型。
总体而言，研究结果表明浆细胞是游离的 脱氧核糖核酸 可以在临床诊断前几年检测与未来乳腺癌和前列腺癌相关的分子特征，并具有更强的诊断前前列腺癌风险分层。如果在更大规模的独立前瞻性研究中得到验证，这些方法最终可能会补充现有的乳房筛查和风险评估策略。 游离DNA 该测试可作为乳房X光检查的辅助手段。
游离血细胞 DNA 甲基化模式诊断前长达 8 年的乳腺癌和前列腺癌预后潜力
— 埃里克·托波尔 (@EricTopol) 2026 年 9 月 21 日
