新发现颠覆了大脑发育的主流模型

几个世纪以来，科学家一直认为大脑是一个单一的器官。但斯坦福大学医学院领导的新研究表明，我们所说的大脑是两个独立的器官，它们独立进化了数亿年。

这一发现颠覆了大脑发育的主导模型。几十年来，研究人员一直相信有一个原始细胞产生了整个大脑的理论。该模型提出大脑的所有部分都有共同的发育起源。

新的研究结果表明，人类大脑由两个古老的神经系统组成，这两个系统巧妙地捆绑在一起——一个原始部分调节我们的心跳、呼吸和其他功能，另一个使我们成为明显的人类，能够诗歌、数学和思考我们自己的起源。

这一发现可以解释为什么科学家们几十年来一直在实验室中努力培养某些类型的脑细胞，并且它为研究影响脑干的破坏性疾病开辟了新途径，例如脊髓性肌萎缩症（也称为 SMA）和肌萎缩侧索硬化症（也称为 ALS 或卢伽雷氏病）。

我们首次证明前脑是由与后脑完全不同的祖细胞产生的。我们的发现意味着我们现在可以在培养皿中培养大脑后部（后脑）的神经元并研究它们的功能。”

Kyle Loh 博士，斯坦福大学医学院发育生物学副教授

结果将予以公布 自然神经科学 9 月 18 日。 Loh 是一位伟大的作家。研究生卡罗琳·邓德斯和瑞安·乔海是这项研究的共同第一作者。

两个大脑

成人大脑分为三个主要区域：前脑、中脑和后脑。前脑控制着更高层次的思维——语言、意识和抽象思维。相比之下，后脑位于头骨后部，通常称为脑干，控制着维持我们生命的重要自动功能：呼吸、睡眠、调节心率和饥饿。后脑的神经元还控制面部、舌头和喉咙的肌肉，从而影响言语和吞咽。

尽管后脑至关重要，但几十年来，科学家们一直在努力在实验室中复制人脑中的神经元。这一差距阻碍了对影响脑干的毁灭性疾病的研究，包括脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症。

SMA 是 1 岁以下儿童死亡的主要原因。 ALS 通常在 40 至 70 岁之间被诊断出来，它会影响前脑和后脑。在这两种疾病中，大脑后部的一些神经元逐渐停止工作，患者失去吞咽能力，当食物或液体吸入肺部时会引发肺炎；最终，患者失去呼吸能力。

研究人员的突破来自于研究胚胎发育的最早时刻，即身体最初成形的阶段，即原肠胚形成阶段。乔海和邓德斯发现后脑遵循一条独立的发育途径，并与创造前脑和中脑的途径一起工作，而不是从中分支出来。

研究人员通过研究小鼠胚胎的发育了解到这一点。他们发现了两种不同的脑细胞。表达 Otx2 基因的基因注定会成为前脑和中脑。另一个表达称为 Gbx2 的基因，负责形成后脑。他们表明这两个细胞群永远不会重叠；它们与最初的发展时期不同。

然后，研究小组检查了这些细胞中 DNA 或染色质的包装。染色质是细胞决定哪些基因容易接近、哪些基因难以接近的方式。他们的发现令人惊讶：前神经外胚层（未来的前脑和中脑）和后神经外胚层（未来的后脑）具有根本不同的染色质配置。这些差异本质上将每个生殖细胞锁定在各自的命运上，就像平行路径上永不交叉的旅行者一样。

Johai 说：“之前创建后脑神经元的尝试可能试图将小脑和中脑祖细胞募集到后脑细胞中，但我们的研究表明这是不可能的。”

这一发现解释了该领域几十年来的挫败感——科学家们试图将一种类型的生殖细胞转化为另一种类型，但实际上它并没有能力做到这一点。

“在干细胞生物学中，人们一直关心创造最终的细胞类型，例如神经元，”乔海说。 “但重要的是从胚胎发育的最早阶段开始。我们对这一早期阶段的仔细关注使我们能够发现大脑发育的基本划分。”

大脑后部神经元的生长

有了这些知识，研究人员首次在实验室成功地改造了人类多能干细胞（一种可以在人体内产生任何类型细胞的细胞），使其成为大脑后部的运动神经元。这些实验室培养的神经元显示出后脑细胞的所有特征：它们显示出称为动作电位的电活动波，并产生识别控制面部肌肉和吞咽的后脑部分的蛋白质。

最后，研究人员回顾了 5.5 亿年的进化史。他们在鸡身上发现了相同的大脑模式。鱼;奇怪的是，树皮蠕虫是生活在海底的微小生物，它们与人类有着遥远的共同祖先。美杜莎大约在 600 至 7 亿年前从人类中分化出来，在身体的不同末端有两个神经系统。

“我们的研究表明，进化将两个现有的神经系统推入太空，”罗说。 “将大脑作为一个单一的器官可能会更有效，但我们依靠这种原始方法将大脑构建为两个独立的部分。”

“我对我们的发现感到惊讶，因为‘大脑’这个词意味着一个可能具有单一起源的器官，”乔海说。 “但即使在 5 亿年前，这些独立的神经系统现在几乎作为一个整体工作，这很棒。”

该研究对于研究 SMA、ALS 和其他影响脑干疾病的治疗方法也具有重要意义。到目前为止，研究这些疾病几乎是不可能的，因为科学家无法从活体患者身上获取脑干组织。在培养皿中培养这些神经元的能力为理解错误开辟了新的可能性。甚至与肥胖治疗存在意想不到的联系：大脑的后脑含有调节饥饿感的回路——这就是索马鲁肽等减肥药物的作用原理。

研究人员希望利用他们的研究来确定脊髓发育的起源，并准确了解 SMA 和 ALS 如何破坏大脑中神经元的功能。

“我们现在有了一个模型可以更好地了解这些毁灭性疾病并致力于再生疗法，”乔海说。 “这是大脑研究中一个非常令人兴奋的新领域。”

来自加州理工学院和加州大学旧金山分校的研究人员对这项研究做出了贡献。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持（赠款 DP5OD024558、DP2GM146258、R00GM121852、R01DK115728、R01DE027538、T32GM119995、T32GM007360、T32GM037360 和 F31DE031154）；国家科学基金会；加州康复医学研究所；脊柱肌肉的周围结构；斯坦福大学妇幼健康研究所的资助；斯坦福贝克曼和路德维希中心；西贝尔干细胞研究所；斯坦哈特-里德基金会的资助；盖茨比慈善基金会；霍华德休斯医学院；帕卡德基金会；皮尤慈善信托基金；巴克斯特基金会；人类前沿科学计划；以及匿名的 Fickell、Gilbert 和 Steenhart-Reed 家族。