韩国科学技术院发现刺激后独特的细胞命运变化

<Гуруди тадкикотй. Аз болои чап (додашуда): Ферио Брахмана, усто >

必须控制哪些基因才能将干细胞引导到所需的细胞类型或调节免疫细胞的炎症反应？韩国的一个研究小组开发了一种通用计算框架，该框架可以识别通过临时干预引导细胞达到所需状态所需的关键目标，而不会永久改变其基因。

韩国科学技术院（校长 Bae Choongsik）于 9 月 23 日宣布，由生物和脑工程系 Kwang-Hyun Cho 教授领导的研究小组开发了 NUDGE，这是一项突破性技术，通过利用现有细胞内的基因调控动态，通过最小和短暂的干预，将细胞命运引导到所需的方向。

改变细胞命运的技术作为治疗疑难杂症和推进再生医学的关键工具而受到关注，因为它们可用于将干细胞分化为具有特定功能的细胞，或使患病或衰老的细胞恢复到接近正常的状态。例如，分化是指干细胞成为具有特定功能的特定细胞类型（例如心肌细胞或神经元）的过程。

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然而，现有的控制细胞命运的方法主要依赖于永久性干预，例如将特定基因保持在“开”或“关”状态。虽然这种方法可以产生所需的细胞状态，但它有局限性。它会降低可塑性，即细胞适应未来环境变化的灵活性，还可能导致自然界中不存在的异常细胞状态。

研究小组开发了一种新策略，可以让细胞通过暂时的刺激自行达到所需的状态，而不是强迫细胞进入设定状态。这种方法将细胞内已经存在的基因调控动态推向目标，例如短暂地清除堵塞的通道并允许水流过。

NUDGE（基因调控网络自然动态监督）是该团队开发的一项技术，它使用计算逻辑模型来了解细胞内的关键基因如何相互作用，并确定细胞最终达到的状态。然后，它在数学上分离描述这些基因相互作用的逻辑函数，以确定将细胞从当前状态转变为所需状态所需的最小控制因子集。

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例如，如果目标是将干细胞分化为心肌细胞，NUDGE 可以作为“最小干预方案”来确定哪些分子靶标应被短暂激活或抑制。

该框架的主要优势在于，其精确方法在数学上得到保证，可以识别导致模型内所需表型的所有最小控制组合。该小组还提出了一种有效的近似方法，将框架扩展到大型分子网络。

NUDGE 的作用不仅仅是确定哪些因素会激励。它还可以分析受刺激的细胞达到目标状态所采取的路径，以及达到目标状态后维持该状态的程度，从而允许意外的转变。

研究人员评估了 63 个已发表的生物网络模型的连续控制，其中调整单个节点足以实现目标表型； 55表明，在无监督的网络中不存在塑料降解或吸引子。另外，在 69 个大型生物网络的 552 个控制问题中，超过 90% 的 NUDGE 近似实现了小于 0.01 的平均干扰误差。该误差测量了具有不良表型的模拟收敛病例的比例。 NUDGE 发现，对于每个问题，从三种方法中汇总的最小量和无差错干预措施的平均值为 83%，而 IBMFA 为 59%，LDOI 为 53%。

为了确定 NUDGE 对真实生物现象的解释效果如何，研究人员将其应用于三个独立的过程：心肌细胞的分化、参与过敏反应的肥大细胞命运的确定以及巨噬细胞（一种免疫细胞）向抗炎状态的转化。

在心肌细胞分化中，该框架再现了一种已知模式，其中 MESP1（心脏发育和修复所必需的基因）在分化早期活跃，但在成熟心肌细胞中不活跃。该模型展示了对 MESP1 和另一个调节目标的瞬态干扰如何在不保持 MESP1 持续活跃的情况下直接分化。

研究小组还确定 GATA2 和 GATA1 是肥大细胞形成过程中细胞命运的关键调节因子。在巨噬细胞模型中，研究小组优化了时间干预策略，包括使用 IL-4，诱导 M2 的促炎症状态，同时保持炎症和抗炎表型之间以及 M2 亚型之间切换的能力。

这项技术的重要性在于提供一个通用框架，该框架定义了瞬时干预可以在何处引导细胞达到所需状态，前提是在不受控制的网络动态中存在具有所需表型的稳定状态。预计将广泛使用引导正常干细胞分化成心肌细胞等特定细胞类型、使患病或衰老细胞正常化、再生受损组织、调节免疫反应以及设计使癌细胞恢复正常状态的癌症逆转疗法。

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Cho教授表示：“NUDGE并不是一项仅限于使特定细胞恢复健康状态的技术，而是一种通用的细胞管理技术，通过最小的刺激引导细胞从当前状态恢复到所需状态。”他补充说，该技术有望成为开发干细胞分化、衰老、自身免疫性疾病、再生医学和癌症逆转治疗等新控制策略的基本工具。

该研究由韩国科学技术院生物与脑工程系的硕士学位持有者 Ferio Brahmana 和博士生 Corbin Hopper 领导，他们是共同第一作者，博士生 Wujong Li 是共同作者。研究结果于 9 月 14 日在线发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS) 上。

论文标题：揭示自然动力学对细胞命运的最小控制，

DOI：10.1073/pnas.2604777123

这项工作得到了韩国国家研究基金会的资助，由韩国政府、科学和信息通信技术部 (ICT) 资助（RS-2023-NR077224、RS-2024-00405360、RS-2025-17652976 和 2021M32447I）。 [Bio & Medical Technology Development Program]）。它还得到韩国痴呆症研究项目拨款的支持，该项目由韩国卫生和福利部以及科学和信息通信技术部资助（RS-2025-02264017），并得到韩国科学技术院（KAIST）量子+X融合研发项目和KAI3 Grande KAI30l项目的支持。